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理大研发新一代候选抗生素对抗超级细菌
发布时间:2019-10-21 16:47:03 | 浏览次数:


香港理工大学(理大)成功研发新一代候选抗生素,这创新的一系列小分子(small molecules) 极具潜力发展成为新抗生素,对抗各种多重耐药性超级细菌,如耐药性金黄葡萄球菌 (MRSA / methicillin-resistant Staphylococcus aureus)。研究团队以有别于现时抗生素的运作原理,针对全新目标、构建全新的分子结构与抗菌机制,研发出小分子,实验证明抑制细菌生长能力远超于常用的抗生素,且对人体细胞无显着毒性。



世界卫生组织指出,抗生素耐药性已成为2019年全球人类健康最严重的威胁之一,当中,耐药性金黄葡萄球菌感染的恶化情况尤甚。[1]香港亦不能倖免,香港自2007年将社区型耐药性金黄葡萄球菌(CA-MRSA / community-associated MRSA)感染列为须呈报的传染病,2018年共录得1,218宗个案,是2007年的七倍;[2]今年截至8月,则已录得839宗。长期以来,世界各地就药物研发投入惊人的经费与资源,然而,新抗生素的研发自1980年代中停滞不前。

理大成功研发新一代候选抗生素(统称为"Nusbiarylins"),堪称是对抗超级细菌战役中的突破。研究团队属理大应用生物及化学科技学系「化学生物学及药物研发国家重点实验室」,由该学系助理教授马聪博士带领,成员包括理大及香港中文大学医学院的跨领域专家。

马博士指出:「我们的研究已达动物测试阶段,即是正进行感染模型研究和药理特性研究,这些都是药物研发在人体进行临床测试之前最关键的步骤。直至目前为止,全球甚少有抗生素相关研究能完成此阶段。我们就Nusbiarylins的测试,至今结果非常令人鼓舞,我们深信Nusbiarylins的进一步研究,定能发展成新一代抗生素对抗超级细菌。


采用创新抗菌机制,甄定全新目标


现时市面大部份抗生素的运作原理,乃阻碍细菌细胞DNA的合成、或破坏其蛋白质的功能。理大开发的创新抗菌机制,则主要利用创新的小分子,把NusB和NusE蛋白质分隔,阻碍两者结合,从而抑制细菌生长。NusB和NusE是存于细菌细胞的重要蛋白质,两者的结合是促进细胞核糖体合成的重要因素。

研究团队按NusB和NusE的结构,研发出全新模型,从约5,000种具有类药性(drug-like)结构的小分子化合物中,以电脑辅助药物设计软件筛选出能分隔NusB和NusE、阻碍两者结合的化合物,再测试被选化合物对不同MRSA品种的抗菌能力。研究结果发现,(E)-2-{[(3-ethynylphenyl)imino]methyl}-4-nitrophenol (简称MC4) 的抗菌能力,远远超越常用的抗生素。以「最低抑制细菌所需浓度」(Minimum Inhibitory Concentration  / 简称MIC,即化学品或药物能抑制细菌生长的最低浓度,数字越低代表抗菌能力越高) 计算,MC4应付部份MRSA品种的MIC 为8 μg/mL,而现时市面常用的抗生素苯唑青黴素(oxacillin)和健大黴素(gentamicin),相应MIC则为超过64 μg/mL。

研究团队亦以人类肺部和皮肤细胞测试MC4,两者都是MRSA最常感染的组织。研究发现MC4并无显着毒性;事实上,MC4针对的NusB和NusE只存于细菌,并不存于人类细胞,因此理应不存对人体有害之忧。

"Nusbiarylins" — 新一代候选抗生素


研究团队把MC4的结构进一步优化,至今制成167种相类合成物,这新一代合成物统称为"Nusbiarylins" (以 "NusB" 为标靶蛋白质,并具二芳基("biaryl")结构)。实验测试多种Nusbiarylin合成物对不同MRSA品种的抗菌能力,显示部分Nusbiarylins的MIC 低达0.125 μg/mL,抗菌能力远高于常用的抗生素,包括在美国被喻为「最后防线」抗生素的万古黴素(vancomycin),其MIC为1 μg/mL。

研究团队亦使用人类细胞进行测试,以找出Nusbiarylins的药理效能,结果发现:-  溶血反应 (即:红血球细胞膜受损破裂) 接近零,反映注射使用安全。-  极容易被肠道细胞吸收,反映口服使用能发挥效用。研究结果已于多份著名科学期刋刋登 (列于下)。科成果更在今年六月于美国举行的「2019 TechConnect世界创新会议暨博览会」上获颁全球创新奖。

 
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